Najstarsze ślady działalności ludzkiej na terenie obecnej Puszczy Knyszyńskiej pochodzą z początku holocenu i mają ścisły związek z przemierzającymi wówczas sezonowo ten obszar reniferami. Stada tych zwierząt w surowym klimacie, pozwalającym wówczas na rozwój roślinności typu tundrowego, były dla koczowniczych grup ludzi źródłem pożywienia (mięso, mleko) i surowców (skóry na odzież, poroże i kości na broń i ozdoby). W miarę ocieplenia się klimatu i wkraczania lasu typu tajgi zmieniał się również świat zwierząt. Prawdopodobnie od schyłku okresu borealnego (ok. 6000 lat temu) obszar dorzecza Supraśli nieprzerwanie porastały lasy, stanowiące miejsce dogodnych polowań. Pierwsze ślady uprawy roli pochodzą sprzed ok.4000 lat, jednak najbardziej wzmożoną penetrację przez ówczesne plemiona stwierdzono na podstawie licznych znalezisk fragmentów ceramiki i broni ok.3000 lat temu. Z tego też okresu pochodzi odkryta przez leśnika P. Romana Pruskiego kopalnia krzemienia, świadcząca o produkcji narzędzi i broni przewyższającej potrzeby zamieszkującej tu ludności, a znalezione, pochodzące z tego okresu narzędzia z brązu, wskazują na rozległe kontakty ówczesnych mieszkańców i handel wymienny.

Zalesione i trudno dostępne tereny w widłach Biebrzy i Narwi, pozostawały długo bez przynależności politycznej, a puszcza bardzo powoli cofała się przed człowiekiem zasiedlającym ją z trzech kierunków: od strony Bugu, od Niemna i od Mazowsza. W XIII wieku rozpoczynają się w dorzeczu Biebrzy i Narwi długotrwałe i wyniszczające walki o objęcie władania nad tym obszarem. Wzajemne najazdy najpierw Jaćwingów, Prusów, Mazowszan i Rusinów, a następnie Litwinów i Krzyżaków, doprowadziły w ciągu XIII i XIV w. do  zniszczenia wcześniejszego osadnictwa tego terenu. Po unormowaniu się stosunków polsko litewskiej (unia w Krewie – 1385 r.) i powstrzymaniu ekspansji krzyżackiej (bitwa pod Grunwaldem 1410 r.) następuje ponowny rozwój osadnictwa, doprowadzający do podziału olbrzymiej puszczy Grodzieńskiej, stanowiącej zasadniczą część obecnej Puszczy Knyszyńskiej, na mniejsze jednostki administracyjne. Teren obecnego Nadleśnictwa Supraśl (z wyjątkiem leśnictwa Krasne), położony jest na części dawnego leśnictwa sokólskiego, tworzonego z czterech kwater - puszcz: Kuźnickiej, Molawickiej, Odelskiej i Kryńskiej. Najintensywniejszy rozwój osadnictwa następuje za czasów królowej Bony. Powstają wówczas na skraju rozległych lasów wsie - ulicówki, rozwijają się miasta - Krynki, Nowy Dwór, Kuźnica. Kolonizacja terenów między Krynkami i Sokółką została zakończona na przełomie XVI i XVII w.

Sprawy związane z administrowaniem puszcz na Litwie (w granicach której był teren obecnego Nadleśnictwa Supraśl) określił Zygmunt August w dokumencie „Ustawa leśniczym" wydanym w 1568 roku. Najważniejszym urzędem administracyjnym był leśniczy. Do bezpośredniego zarządu puszczą miał on urzędnika zwanego podleśnym. Istniała też służba leśna podległa leśniczemu - osocznicy i strzelcy.

Część obecnego Obrębu Supraśl, położona na południe od rzeki Supraśl znajdowała się w posiadaniu prywatnym rodziny Chodkiewiczów. W 1498 r. Aleksander Chodkiewicz sprowadził do Gródka (wówczas jeszcze Supraśl) mnichów reguły Bazylego Wielkiego, którym nadał w 1533 roku fragment Puszczy Błudowskiej (obecne leśnictwo Krasne).
W dobrach zakonnych już w XVI w. oprócz zabudowań zakonnych znajdowało się szereg innych obiektów gospodarczych: zabudowania folwarczne, młyn, browar, tartak, cegielnia. W XVII w. założona zostaje drukarnia a na początku XVIII w. nad rzeką uruchomiono papiernię.

Po III rozbiorze Polski cała dzisiejsza Puszcza Knyszyńska znalazła się w zaborze pruskim, stanowiąc lasy rządowe (łącznie ze skonfiskowanymi dobrami bazylianów). Po pokoju w Tylży tereny te znalazły się w granicach Cesarstwa Rosyjskiego, a dobra pobazyliańskie ponownie zmieniły swój status. Folwark i zwarty kompleks leśny wokół klasztoru wydzierżawił w 1834, a wykupił w 1867 roku od rządu rosyjskiego łódzki fabrykant Wilhelm Fryderyk Zachert, który zapoczątkował w Supraślu błyskawiczny rozwój przemysłu włókienniczego.

Początek I wojny światowej w 1914 roku i okupację niemiecką lat 1915-1918 Puszcza odczuła dotkliwie. Liczne pożary podczas walk frontowych, przemarsze wojsk i budowa umocnień, a następnie trzyletnia, forsowna eksploatacja lasów, spowodowały straty lasów  na powierzchni ok. 10000 ha. W 1916 roku celem sprawniejszej eksploatacji lasów wybudowano kolejkę wąskotorową między liniami kolejowymi Białystok - Baranowicze (stacja kolejowa Waliły) i Białystok – Grodno (stacje kolejowe Czarna Wieś i Czarny Blok). Przy stacjach tych powstały trzy duże (obok istniejących wielu mniejszych) tartaki. Po odzyskaniu niepodległości lasy położone na północ od rzeki Supraśl weszły w skład lasów państwowych, natomiast na południe – stanowiły własność prywatną. Lasy Puszczy podzielono na 9 nadleśnictw stanowiących samodzielne jednostki gospodarcze, między innymi: Nadleśnictwo Sokółka (obecny obręb Sokółka) i Nadleśnictwo Supraśl (obecny obręb Supraśl). II wojna światowa przyniosła najpierw okupację radziecką (1939-1941) i dewastację lasów, a następnie niemiecką. Niemcy widzieli w przyszłości tereny te jako swoje, z olbrzymim kompleksem leśnym łączącym Puszczę Białowieską, Knyszyńską i Augustowską, dlatego też gospodarowali oszczędniej, w oparciu o plany urządzeniowe. Po II wojnie światowej, duże połacie lasu prywatnego (w tym dobra zachertowskie) zostały upaństwowione. Granica własności bazylianów i Zachertów przetrwała do dzisiaj oddzielając nadleśnictwa Supraśl i Dojlidy.
 

Obszar dzisiejszego Nadleśnictwa Supraśl obejmuje obszar lasu zarządzany historycznie przez dwa Nadleśnictwa: Sokółka i Supraśl. Z dniem 1.01.1973 roku Zarządzeniem Dyrektora Naczelnego Zarządu lasów Państwowych utworzono Nadleśnictwo Supraśl obejmujące obręby Sokółka i Supraśl.